FARMACOS ANTIMICROBIANOS

1. Fármacos antimicrobianos: introducción ..... ............. 17
1.1. Los comienzos de la terapia antibacteriana .............. 18
1.1.1. Descubrimiento de los antibióticos ................... 19
1.1.2.Origen de los antibióticos ... 20
1.2. El mecanismo de acción de los antibióticos ............. 21
1.2.1. Espectro de acción .............. 23
1.2.2. Efecto post-antibiótico ....... 25
1.2.3. Sinergismo y antagonismo .. 25
Primera parte: fármacos antibacterianos ............... 27
2. Resistencia a antibióticos .............. 29
2.1. Multirresistencia .... 30
2.2. Mecanismos de resistencia a antibióticos ................. 31
2.3.Genética de la resistencia a antibióticos ................... 32
2.3.1. Mutación ...... 33
2.3.2.Transferencia genética horizontal .................... 34
2.3.2.1. Plásmidos de resistencia ...................... 35
2.3.3. Recombinación genética ..... 36
2.3.3.1. Secuencias de inserción y transposones bacterianos ... 36
2.3.3.2. Integrones ............. 39
2.3.3.3. Elementos integrativos y conjugativos (ICE) ............... 40
2.4. Origen y diseminación de genes de resistencia ......... 41
2.4.1. El resistoma .. 42
2.4.2. Resistencia a antibióticos en el medio ambiente 43
2.4.3. Persistencia de las bacterias resistentes ........... 44
Notas ........................... 45
3. Bases de la terapia antibacteriana. Medida de la sensibilidad y resistencia ............ 47
3.1.Tratamiento empírico o basado en ensayos de sensibiliadad ......... 47
3.2. Del laboratorio a la clínica: predicción de la eficacia del tratamiento ......................... 49
3.3. Optimizar la terapia antimicrobiana para prevenir la resistencia .... 51
3.4. Ensayos de sensibilidad a antibióticos: el antibiograma ................ 52
3.4.1. Técnicas de dilución en caldo y en agar .............. 53
3.4.2. Técnicas de difusión en agar ............................ 54
3.4.3. Lectura interpretativa del antibiograma ........... 56
3.4.4. Métodos moleculares para la detección de resistencia ........... 57
Notas ........................... 58
4. La pared celular bacteriana ............ 59
4.1. Estructura de la pared bacteriana ............................ 59
4.2. El péptido glucano . 61
4.3. Síntesis del péptido glucano ........ 63
4.3. Las membranas externa y citoplasmática ................. 65
5. Antibióticos ß-lactámicos: mecanismos de acción y de resistencia ......................... 69
5.1. Mecanismo de acción .................. 70
5.2. Mecanismos de resistencia .......... 71
5.2.1. Resistencia por escasa penetración o expulsión del antibiótico 71
5.2.2. Resistencia mediada por ß-lactamasas ............ 72
5.2.2.1. Detección de-lactamasas en el laboratorio ................. 75
5.2.3. Resistencia asociada a PBPs ..... 77
6. Antibióticos ß-lactámicos e inhibidores de ß-lactamasas ............. 79
6.1. Penicilinas .............. 79
6.1.1. Penicilinas naturales ......... 80
6.1.2. Penicilinas no hidrolizadas por penicilinasas (anti-estafilocócicas) ....................... 81
6.1.3. Penicilinas de amplio espectro (aminopenicilinas) ................. 82
6.1.4. Penicilinas de espectro ampliado .................... 82
6.2. Cefalosporinas ....... 83
6.2.1. Cefalosporinas de 1ª generación ..................... 84
6.2.2. Cefalosporinas de 2ª generación ..................... 84
6.2.3. Cefalosporinas de 3ª generación ..................... 85
6.2.4. Cefalosporinas de 4ª generación ..................... 86
6.2.5. Cefalosporinas de 5ª generación ..................... 86
6.3. Carbapenemas ....... 87
6.4. Monobactamas ..... 88
6.5. Otros antibióticos ß-lactámicos . 89
6.6. Inhibidores de ß-lactamasas ...... 89
7. Otros antibacterianos que actúan sobre la pared y membranas .. 93
7.1.Glucopéptidos ........ 93
7.1.1. Mecanismo de acción ......... 94
7.1.2. Mecanismos de resistencia . 95
7.1.2.1. Resistencia a glucopéptidos en Enterococcus .............. 96
7.1.2.2. Resistencia a glucopéptidos en S. aureus .................... 96
7.2. Bacitracina ............. 97
7.3. Fosfomicina ........... 97
7.3.1. Mecanismo de acción ......... 98
7.3.2. Mecanismos de resistencia . 98
7.4. Fármacos que afectan a la pared celular o membranas de micobacterias .................. 99
7.4.1. Isoniazida, etionamida y pirazinamida ............ 99
7.4.2. Etambutol .. 101
7.4.3. d-Cicloserina .................... 101
7.5.Antibióticos que actúan sobre las membranas bacterianas .......... 102
7.5.1. Polimixinas . 102
7.5.2. Daptomicina ......... .......... 103
7.5.3. Bedaquilina 104
8. Fármacos inhibidores de la síntesis de proteínas (I) 105
8.1. Aminoglucósidos ... 105
8.1.1. Mecanismo de acción ....... 108
8.1.2. Mecanismos de resistencia 110
8.1.2.1. Enzimas modificantes de aminoglucósidos ............... 110
8.2. Tetraciclinas .......... 112
8.2.1. Mecanismo de acción ........ 113
8.2.2. Mecanismos de resistencia ............................ 113
8.3. Glicilciclinas .......... 114
8.4. Capreomicina ...... 114
9. Fármacos antibacterianos inhibidores de la síntesis de proteínas (II) ...................... 117
9.1. Macrólidos y cetólidos ................117
9.1.1. Mecanismo de acción ........ 120
9.1.2. Mecanismos de resistencia 121
9.2. Lincosamidas ........ 122
9.2.1. Mecanismos de acción y de resistencia ............ 122
9.3. Estreptograminas . 122
9.3.1. Mecanismos de acción y de resistencia ............ 123
9.4. Cloranfenicol ....... 124
9.4.1. Mecanismos de acción y de resistencia .......... 124
9.5. Linezolid ............... 125
9.6. Ácido fusídico ....... 125
9.7. Mupirocina ............ 126
10. Fármacos que afectan a funciones o a la integridad del cromosoma bacteriano ... 127
10.1. Inhibidores de la RNA polimerasa .......................... 127
10.1.1. Rifamicinas ................... 128
10.1.1.1. Mecanismo de acción ...................... 130
10.1.1.2. Mecanismo de resistencia ................ 130
10.1.2. Fidaxomicina ................. 130
10.2. Inhibidores de las topoisomerasas bacterianas de tipo II ............ 131
10.2.1. Quinolonas y fluoroquinolonas antibacterianas ................. 132
10.2.2. Mecanismo de acción ..... 133
10.2.3. Mecanismos de resistencia .......................... 133
10.3. Antibacterianos que afectan al cromosoma bacteriano
a través de formas reactivas ..... 134
10.3.1. Nitrofurantoína .............. 134
10.3.2. Metronidazol ..................135
10.3.3. Clofazimina 135
11. Fármacos que inhiben la ruta de síntesis de ácido fólico ..............137
11.1. Sulfamidas ........... 138
11.1.1. Mecanismo de acción ...... 138
11.1.2. Mecanismos de resistencia ........................... 139
11.2. Trimetoprim ........ 139
11.2.1. Mecanismos de resistencia ........................... 141
11.3. Dapsona .............. 141
11.4. Ácido p-aminosalicílico (PAS) .... 141
Segunda parte: fármacos antiprotozoarios ........... 143
12. Fármacos para el tratamiento de la leishmaniosis .. 145
12.1. Antimoniales pentavalentes ..... 145
12.1.1. Mecanismo de acción ...... 146
12.1.2. Mecanismos de resistencia .......................... 148
12.2. Anfotericina B .... 150
12.2.1. Mecanismo de acción ..... 150
12.2.2. Mecanismos de resistencia ...........................151
12.3. Miltefosina ...........151
12.3.1. Mecanismo de acción ...... 152
12.3.2. Mecanismos de resistencia .......................... 152
12.4. Paromomicina .... 153
12.4.1. Mecanismo de acción ..... 153
12.4.2. Mecanismos de resistencia .......................... 154
12.5. Pentamidina ........ 154
12.5.1. Mecanismos de acción y de resistencia ......... 155
13. Fármacos para el tratamiento de las tripanosomosis ...................157
13.1. Tratamiento de la tripanosomosis americana o enfermedad de Chagas ....................157
13.1.1. Benznidazol ................... 158
13.1.1.1. Mecanismo de acción ....................... 158
13.1.1.2. Mecanismos de resistencia ............... 159
13.1.2. Nifurtimox 159
13.1.2.1. Mecanismos de acción y resistencia .. 160
13.2. Tripanosomosis africana o enfermedad del sueño .. 160
13.2.1. Suramina .. 160
13.2.1.1. Mecanismos de acción y resistencia .. 161
13.2.2. Pentamidina .................. 162
13.2.2.1. Mecanismo de acción ...................... 162
13.2.2.2. Mecanismos de resistencia ............... 163
13.2.3. Melarsoprol .................... 163
13.2.3.1. Mecanismo de acción ....................... 163
13.2.3.2. Mecanismos de resistencia ............... 164
13.2.4. Eflornitina (Eflornitina + Nifurtimox) ........... 164
13.2.4.1. Mecanismo de acción .................... 165
13.2.4.2. Mecanismos de resistencia ............ 165
14. Fármacos para el tratamiento de amebosis, giardiosis,
tricomonosis, balantidiosis y criptosporidiosis ....... 167
14.1. Metronidazol y otros 5-nitroimidazoles ..................167
14.1.1. Mecanismo de acción ...... 168
14.1.2. Mecanismos de resistencia ...........................172
14.2. Nitazoxanida .......173
14.2.1. Mecanismos de acción y resistencia ...............174
14.3. Furazolidona ........174
14.3.1. Mecanismos de acción y resistencia ...............174
14.4. Quinacrina ...........175
14.4.1. Mecanismos de acción y resistencia ...............175
14.5. Benzimidazoles: albendazol y mebendazol ............175
14.5.1. Mecanismo de acción ..... 176
14.5.2. Mecanismos de resistencia ...........................177
14.6. Paromomicina, furoato de diloxanida e iodoquinol 177
15. Fármacos empleados en el tratamiento de la malaria,
la toxoplasmosis y las coccidiosis intestinales ........ 179
15.1. Antimaláricos ...... 179
15.1.1. Quinina ..... 180
15.1.1.1. Mecanismo de acción ....................... 180
15.1.1.2. Mecanismos de resistencia ............... 181
15.1.2. Otros arilaminoalcoholes: mefloquina, halofantrina y lumefantrina ................ 182
15.1.2.1. Mecanismo de acción ...................... 183
15.1.2.2. Mecanismos de resistencia .............. 183
15.1.3. Cloroquina . 184
15.1.3.1. Mecanismo de acción ....................... 185
15.1.3.2. Mecanismos de resistencia ............... 185
15.1.4. Otras 4-aminoquinolinas y bisquinolinas: amodiaquina,
ferroquina, pironaridina, naftoquina y piperaquina ............ 186
15.1.5. 8-aminoquinolinas .......... 188
15.1.6. Antifolatos 191
15.1.7. Atovacuona .................... 192
15.1.7.1. Mecanismo de acción ....................... 193
15.1.7.2. Mecanismos de resistencia ............... 193
15.1.8. Antibióticos: doxiciclina y clindamicina .......... 193
15.1.8.1. Mecanismo de acción ...................... 194
15.1.8.2. Mecanismos de resistencia .............. 194
15.1.9. Artemisinina y derivados . 195
15.1.9.1. Mecanismo de acción .................... 197
15.1.9.2. Mecanismos de resistencia ............ 198
15.2. Tratamiento de la toxoplasmosis ........................... 199
15.3. Tratamiento de las coccidiosis intestinales .............200
Tercera parte: fármacos antifúngicos ..................... 201
16. Fármacos antifúngicos ................. 203
16.1. Dianas fúngicas ...204
16.2. Ensayos de sensibilidad a antifúngicos .................. 205
16.3.Antifúngicos que inhiben la mitosis ....................... 205
16.4.Antifúngicos que inhiben la síntesis de DNA y proteínas .............206
16.4.1. Mecanismo de acción .....206
16.4.2. Mecanismos de resistencia .......................... 207
16.5.Antifúngicos que alteran la membrana citoplasmática ............... 207
16.5.1. Polienos ....208
16.5.1.1.Anfotericina B ....208
16.5.1.2. Nistatina y natamicina ..................... 210
16.5.2. Antifúngicos que inhiben la síntesis de ergosterol ............... 210
16.5.2.1.Alilaminas .......... 211
16.5.2.2.Tiocarbamatos ... 212
16.5.2.3.Azoles ............... 212
16.5.2.4. Morfolinas ......... 215
16.6.Antifúngicos inhibidores de la síntesis de glucanos 215
16.6.1. Mecanismo de acción .... 216
16.6.2. Mecanismos de resistencia ......................... 216
Cuarta parte: fármacos antivíricos .......................... 219
17. Fármacos antivíricos 221
17.1. Dianas víricas ....... 222
17.2. Ensayos de sensibilidad a antivíricos ...................... 224
17.3. Antivíricos de amplio espectro .. 225
17.3.1. Interferones .................... 225
17.3.2. Ribavirina .. 226
17.3.2.1. Mecanismo de acción ....................... 227
17.3.3. Cidofovir .... 228
17.3.4. Nitazoxanida .................. 228
17.3.5. Favipavir ... 229
18. Fármacos para el tratamiento de infecciones por influenzavirus
y por herpesvirus ...... 231
18.1.Antivíricos para el tratamiento y profilaxis de la gripe ................. 231
18.1.1. Inhibidores de la proteína M2 ........................ 232
18.1.2. Inhibidores de la neuraminidasa ................... 233
18.2. Fármacos anti-herpesvirus ....... 234
18.2.1. Aciclovir y compuestos relacionados ............. 234
18.2.1.1. Mecanismo de acción ...................... 235
18.2.1.2. Mecanismos de resistencia .............. 236
18.2.2. Fosfonatos: cidofovir y foscarnet ................. 236
18.2.3. Análogos de desoxiuridina: idoxuridina, trifluridina y brivudina ........................237
19. Fármacos antirretrovíricos .......... 239
19.1. Dianas del HIV .....240
19.2. Inhibidores de la entrada ..........242
19.2.1. Inhibidores de la unión .... 243
19.2.2. Inhibidores de la fusión ...244
19.3. Inhibidores de la retrotranscriptasa (RT) ................ 245
19.3.1. Inhibidores nucleosídicos de la RT ................ 245
19.3.1.1. Mecanismo de acción ...................... 247
19.3.1.2. Mecanismo de resistencia ................ 247
19.3.2. Inhibidores no nucleosídicos de la retrotranscriptas ........248
19.3.2.1. Mecanismo de acción ......................248
19.3.2.2. Mecanismo de resistencia ................249
19.4. Inhibidores de la integrasa ....... 250
19.4.1. Mecanismo de acción ..... 250
19.4.2. Mecanismos de resistencia .......................... 252
19.5. Inhibidores de la maduración ... 252
19.5.1. Mecanismo de acción ..... 252
19.5.2. Mecanismos de resistencia .......................... 253
Notas .......................... 254
20. Fármacos para el tratamiento de las hepatitis víricas ................. 255
20.1. Antivíricos para el tratamiento de la hepatitis B ..... 255
20.1.1. Interferón a .................... 256
20.1.2. Inhibidores de la retrotranscriptasa (RTI) ...... 256
20.2. Antivíricos para el tratamiento de la hepatitis C .... 259
20.2.1. Tratamiento clásico ........260
20.2.2. Antivíricos de acción directa sobre el HCV .....262
20.2.2.1. Inhibidores de la proteasa NS3/NS4A del HCV .......262
20.2.2.2. Inhibidores de la replicación del HCV 263
Anexos ........................... 265
Anexo i. Dianas y mecanismos de acción de los antibióticos antibacterianos ................... 267
Anexo ii. Espectro de acción de los fármacos antiprotozoarios ...........268
Anexo iii. Dianas, espectro de acción y vias de administración
de los fármacos antifúngicos ............269
Anexo iv. Mecanismos de acción y espectro de los fármacos antivíricos ......................... 268
Bibliografía ..................... 271
Índice de fármacos ......... 317Supuesto práctico .................. 231
Actividades de autoevaluación ..... 231
10. CONCEPTO Y ELABORACIÓN DE PLACA REMOVIBLE ACTIVA ... 235
Objetivos ...... 235
Mapa conceptual .................... 236
Glosario ......... 236
10.1. Elementos activos en las placas removibles .......... 237
10.2. Funciones, tipos y técnica de colocación de los tornillos .......... 241
10.2.1. Tornillos de acción lingual ..... 241
10.2.2. Tornillo en abanico .... 242
10.2.3. Tornillos tridimensionales ....... 243
10.2.4. Tornillos transversales y sectoriales .................... 243
10.2.5. Tornillos telescópicos .............. 244
10.2.6. Disyuntores ... 244
10.3. Elementos auxiliares para las placas removibles activas 245
10.4. Placas de expansión, técnicas de elaboración ... 246
10.4.1. Placa de acción simétrica ...... 246
10.4.2. Placa de acción asimétrica .... 247
10.4.3. Placa con reja lingual 247
10.4.4. Planos de acrílico para elevar mordida y planos de avance .. 248
10.5. Acondicionamiento del producto . 249
10.5.1. Desinfección, envasado y etiquetado .............. 250
10.5.2. Documentación para el usuario. Registro ........ 250
10.6.. Normativa de prevención de riesgos laborales, EPI, métodos y orden
de limpieza .................. 251
Resumen ....... 251
Práctica n.º 2 . 252
Ejercicios propuestos ........... 256
Supuestos prácticos ............. 257
Actividades de autoevaluación ..... 258
11. APARATOLOGÍA FUNCIONAL ......... 261
Objetivos ...... 261
Mapa conceptual .................... 262
Glosario ......... 262
11.1. Clasificación de aparatos funcionales ........................ 263
11.1.1. Indicaciones de uso . 265
11.1.2. Contraindicaciones de uso ... 265
11.2. Registros: mordida constructiva .... 265
11.3. Desarrollo de los aparatos funcionales más significativos ........... 266
11.4. Mecanismo de acción e indicaciones ....................... 270
Resumen ....... 271
Práctica n.º 3 . 272
Ejercicios propuestos ........... 274
Supuesto práctico .................. 275
Actividades de autoevaluación ..... 276
PARTE V. CONCEPTOS Y ELABORACIÓN DE APARATOLOGÍA FIJA Y EXTRAORAL
12. APARATOLOGÍA FIJA Y EXTRAORAL ......... 281
Objetivos ...... 281
Mapa conceptual .................... 282
Glosario ......... 282
12.1. Aplicaciones y tipos de los aparatos fijos ............... 283
12.1.1. Tipos de aparatos fijos ............ 283
12.1.2. Elementos usados en aparatos fijos .................. 285
12.2.. Técnicas de confección y uso de los diferentes aparatos y bandas.................... 286
12.2.1. Características y técnicas de confección de bandas . 287
12.2.2. Confección de una barra transpalatina ............. 289
12.2.3. Confección del mantenedor de espacios ...... 290
12.2.4. Confección de Quad-hélix .. 292
12.3. Aparatología extraoral .......... 294
12.3.1. Aplicaciones de los aparatos extraorales ........ 294
12.3.2.. Tipos de aparatos extraorales: mentoneras, máscara facial y tracción
extraoral ......... 295
Resumen ....... 296
Ejercicios propuestos ........... 296
Lee y debate en clase ......... 297
Actividades de autoevaluación ..... 298
PARTE VI. FÉRULAS OCLUSALES
13. CONFECCIÓN, USOS Y TÉCNICAS DE ELABORACIÓN DE FÉRULAS OCLUSALES......... 303
Objetivos ...... 303
Mapa conceptual .................... 304
Glosario ......... 304
13.1. Tipos de férulas oclusales ... 305
13.2. Registros y montaje en articulador . 308
13.2.1. Montaje en el articulador ....... 309
13.3.. Elaboración paso a paso de una férula de contención de ortodoncia ............ 312
13.4.. Elaboración paso a paso de una férula miorrelajante por sistema de resina
autopolimerizable ... 315
Resumen ....... 319
Ejercicios propuestos ........... 319
Supuesto práctico .................. 320
Lee y debate en clase ......... 321
Actividades de autoevaluación ..... 321

El desarrollo de fármacos antimicrobianos fue uno de los logros más significativos del siglo XX, pero su eficacia se ve hoy amenazada por la resistencia que desarrollan los microrganismos. Este libro presenta una amplia revisión del conocimiento actual sobre los antimicrobianos utilizados en terapéutica. Pretende cubrir el espacio existente entre la información más aplicada que ofrecen los manuales de terapéutica, y la más escueta propia de los tratados de Microbiología, profundizando en las interacciones entre antimicrobianos y microorganismos (bacterias, protozoos, hogos y virus), y en los procesos genéticos y bioquímicos implicados en el desarrollo de resistencia. Se tratan también los aspectos más significativos de la relación estructura- actividad, básicos para el desarrollo y mejora de fármacos, y algunos datos sobre farmacología y toxicología que son esenciales para la elección terapéutica.

El objetivo ha sido presentar en lengua española un texto comprensivo y actualizado que sea útil para estudiantes de ciencias de la salud, especialmente de Farmacia, así como para los que cursan estudios de posgrado y los que siguen programas de formación en especialidades clínicas.

Rafael Rotger Anglada es Catedrático del Departamento de Microbiología II y Mercedes Martínez Grueiro es Profesora Titular del Departamento de Parasitología, ambos en la Facultad de Farmacia, UCM.